【中文名称】 注射用门冬酰胺酶
【产品英文名称】 Asparaginase for Injection
【生产企业】天津市生物化学制药厂
【功效主治】适用于治疗急性淋巴细胞性白血病(简称急淋)急性粒细胞性白血病急性单核细胞性白血病慢性淋巴细胞性白血病霍奇金病及非霍奇金病淋巴瘤黑色素瘤等.本品对上述各种瘤细胞的增殖有抑制作用,其中对儿童急淋的诱导缓解期疗效最好,有时对部分常用化疗药物缓解后复发的患者也可能有效,但单独应用时缓解期较短,而且容易产生耐药性,故多与其他化疗药物组成联合方案应用,以提高疗效.
【化学成分】
本品主要为：门冬酰胺酶
【药理作用】
本品为取自大肠杆菌的酶制剂类抗肿瘤药物,能将血清中的门冬酰胺水解为门冬氨酸和氨,而门冬酰胺是细胞合成蛋白质及增殖生长所必需的氨基酸.正常细胞有自身合成门冬酰胺的功能,而急性白血病等肿瘤细胞则无此功能,因而当用本品使门冬酰胺急剧缺失时,肿瘤细胞因既不能从血中取得足够门冬酰胺,亦不能自身合成,使其蛋白质合成受障碍,增殖受抑制,细胞大量破坏而不能生长存活.本品亦能干扰细胞DNARNA的合成,可能作用于细胞G1增殖周期中,为抑制该期细胞分裂的细胞周期特异性药.
【药物相互作用】
1 泼尼松或促皮质素或长春新碱与本品同用时,会增强本品的致高血糖作用,并可能增多本品引起的神经病变及红细胞生成紊乱的危险性,但有报告如先用前述各药后再用本品,则毒性似较先用本品或同时用两药者为轻.
2 由于本品可增高血尿酸的浓度,故当与别嘌醇或秋水仙碱磺吡酮等抗痛风药合用时,要调节上述抗痛风药的剂量以控制高尿酸血症及痛风.一般抗痛风药选用别嘌醇,因该药可阻止或逆转门冬酰胺酶引起的高尿酸血症.
3 糖尿病患者用本品时及治疗后,均须注意调节口服降糖药或胰岛素的剂量.
4 本品与硫唑嘌呤苯丁酸氮芥环磷酰胺环孢素巯嘌呤单克隆抗体CD3或放射疗法合用时,可提高疗效,因而应考虑减少化疗药物免疫抑制剂或放射疗法的剂量.
5 本品与甲氨蝶呤同用时,可通过抑制细胞复制的作用而阻断甲氨蝶呤的抗肿瘤作用.有研究说明如门冬酰胺酶在给甲氨蝶呤9～10日前应用或在给甲氨蝶呤后24小时内应用,可以避免产生抑制甲氨蝶呤的抗肿瘤作用,并可减少甲氨蝶呤对胃肠道和血液系统的不良反应.
【不良反应】
成人似较儿童多见.
1 较常见的有过敏反应肝损害胰腺炎食欲减退,凝血因子ⅤⅦⅧⅨ及纤维蛋白原减少等.过敏反应的主要表现为突然发作的呼吸困难关节肿痛皮疹皮肤瘙痒面部水肿,严重者可发生呼吸窘迫休克甚至致死.在用肌注给药的晚期儿童白血病,虽其轻度过敏反应的发生率较高,但有报告认为其严重过敏反应的发生率较静注给药低.过敏反应一般在多次反复注射者易发生,但曾有在皮内敏感试验(简称皮试)阴性的患者发生.另有某些过敏体质者,即使注射做皮试剂量的门冬酰胺酶时,偶然也会产生过敏反应.肝脏损害通常在开始治疗的2周内发生,可能出现多种肝功能异常,包括血清丙氨酸氨基转移酶[ALT(SGPT)]门冬氨酸氨基转移酶[AST(SGOT)]胆红素等升高血清白蛋白等降低,曾有经肝穿刺活检证实有脂肪肝病变的病例.患者如感觉剧烈的上腹痛并伴有恶心呕吐,应疑有急性胰腺炎,其中暴发型胰腺炎很危重,甚至可能致命.其他尚有恶心呕吐腹泻等.
2 少见的有血糖升高高尿酸血症高热精神及神经毒性等.血糖过高患者有多尿多饮口渴症状,其血浆渗透压可能升高而血酮含量正常.高血糖经停用本品,或给予适量胰岛素及补液可以减轻或消失,但少数严重的可以致死.高尿酸血症常发生在开始治疗时,由于大量肿瘤细胞快速破坏,致使释放出的核酸分解的尿酸量增多,严重的可引起尿酸性肾病肾功能衰竭.精神及神经毒性表现为程度不同的嗜睡精神抑制精神错乱情绪激动幻觉,偶可发生帕金森综合征等.其他尚有白细胞减少免疫抑制口腔炎等.
3 罕见的有因低纤维蛋白原血症及凝血因子减少的出血低脂血症颅内出血或血栓形成下肢静脉血栓及骨髓抑制等.凝血因子减少与本品抑制蛋白质合成有关.
4 其他:尚有血氨过高脱发血小板减少贫血等. 要重视出现的不良反应,对其性质要仔细分析,凡有可能引起严重后果的,应立即停用本品,并结合具体表现给相应的治疗措施,危急的要积极抢救.
【禁忌症】
下列情况禁用:
1 对本品有过敏史或皮试阳性者；
2 有胰腺炎病史或现患胰腺炎者；
3 现患水痘广泛带状疱疹等严重感染者.
【产品规格】
1万单位
【用法用量】
根据不同病种,不同的治疗方案,本品的用量有较大差异.以急淋的诱导缓解方案为例:剂量可根据体表面积计,日剂量500单位/m2,或1000单位/ m2,最高可达2000单位/ m2；以10～20日为一疗程.
【贮藏方法】
遮光，密闭，冷处保存。
【注意事项】
1 来源于埃希大肠杆菌与来源于欧文菌族Erwinia carotora的门冬酰胺酶间偶有交叉敏感反应.
2 对诊断的干扰:①甲状腺功能试验,首次注射本品的2日内,患者血清中的甲状腺结合蛋白浓度下降,直至最后一次注射本品后的4周内,浓度才恢复正常； ②由于门冬酰胺的分解,血氨及尿素氮浓度可能增加；③血糖、血尿酸及尿尿酸可能增加；④在治疗的最初3周内,部分凝血活酶时间、凝血酶原时间、凝血酶时间等可能延长,血小板计数可能增加；⑤由于本品抑制血浆蛋白的合成,患者的血浆纤维蛋白原、抗凝血酶、纤维蛋白溶酶原、血清白蛋白的浓度可能降低；⑥如有肝功能异常提示为肝毒性、肝损害的征兆；⑦血清钙可能降低.
3 下列情况慎用:①糖尿病；②痛风或肾尿酸盐结石史；③肝功能不全、感染等；④以往曾用细胞毒或放射治疗的患者.
4 在治疗开始前及治疗期间随访下列检测:周围血象、血浆凝血因子、血糖、血清淀粉酶、血尿酸、肝功能、肾功能、骨髓涂片分类、血清钙、中枢神经系统功能等.
5 由于本品能进一步抑制患者的免疫机制,并增加所接种病毒的增殖能力、毒性及不良反应,故在接受本品治疗的3个月内不宜接受活病毒疫苗接种,另与患者密切接触者的口服脊髓灰质炎疫苗时间亦应推迟.
6 给药说明:①患者必须住院,在对肿瘤化疗有经验的医生指导下治疗,每次注射前须备有抗过敏反应的药物(包括肾上腺素、抗组胺药物、静脉用的类固醇药物如地塞米松等),及抢救器械.②凡首次采用本品或已用过本品但已停药一周或一周以上的患者,在注射本品前须做皮试.皮试的药液可按下列方法制备:加5ml的灭菌注射用水或氯化钠注射液入小瓶内摇动,使小瓶内10000单位的门冬酰胺酶溶解,抽取0.1ml(每1ml含2000单位),注入另一含9.9ml稀释液的小瓶内,制成浓度约为1ml含20单位的皮试药液.用0.1ml皮试液(约为2.0单位)做皮试,至少观察1小时,如有红斑或风团极为皮试阳性反应.患者必须皮试阴性才能接受本品治疗.③应从静脉大量补充液体,碱化尿液,口服别嘌醇,以预防白血病或淋巴瘤患者发生高尿酸血症和尿酸性肾病.④由于使用本品后会很快产生抗药性,故本品不宜用作急淋等患者缓解后的维持治疗方案.⑤本品可经静滴、静注、或肌注给药.静注前必须用灭菌注射用水或氯化钠注射液加以稀释,每10000单位的小瓶稀释液量为5ml.静注给药时,本品应经正在输注的氯化钠或葡萄糖注射液的侧管注入,静注的时间不得短于半小时.静滴法给药,本品要先用等渗液如氯化钠或5%葡萄糖注射液稀释,然后加入氯化钠或5%葡萄糖注射液中滴入.③肌内注射,先要在含本品10000单位的小瓶内加入2ml氯化钠注射液加以稀释,每一个肌注部位每一次的肌注量不应超过2ml.不论经静脉或肌内注射,稀释液一定要成澄清才能使用,且要在稀释后8小时内应用.
由于不能排除本品有潜在的致畸胎、致突变和致继发性癌的作用,妊娠3个月内的孕妇避免使用.由于考虑到本品对婴儿的危害,在哺乳期间接受治疗的乳母应停止哺乳
